• гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP 3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала Q–Tс и изредка — к развитию желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазола (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение вориконазола в стандартных дозах с эфавирензом в дозе 400 мг/сут или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, при применении низких доз см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низких доз ритонавира см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP 3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимуса (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Профиль безопасности вориконазола базируется на интегрированных данных, полученных при исследовании более 2000 пациентов (1655 пациентов в терапевтических исследованиях). Эта совокупность представляет собой гетерогенную группу, включающую больных с гематологическими новообразованиями, ВИЧ-инфицированных с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, с кандидемией и аспергиллезом без проявлений нейтропении, здоровых волонтеров. 705 пациентов принимали вориконазол на протяжении >12 нед, 164 — в течение >6 мес.

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщалось: расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

Большая часть побочных реакций была легкой и средней степени тяжести. При анализе данных по безопасности не отмечено никаких клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку в основном исследования были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата.

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии: часто — гастроэнтерит, синусит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; нечасто — анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания: очень часто — периферический отек; часто — гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — судороги, тремор, парестезии, гипертонус, сонливость, обмороки, головокружение; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидные симптомы, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия, нистагм; редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре.

Со стороны органа зрения: очень часто — ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, хроматопсия и фотофобия); часто — кровоизлияния в сетчатку; нечасто — окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), отек диска зрительного нерва (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), склерит, блефарит, диплопия; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко — желудочковая тахикардия по типу пируэт, полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — нарушение дыхания; часто — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея; часто — диспепсия, запор, хейлит; нечасто — панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — аномальные результаты печеночных проб (включая АсАТ, АлАТ, ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазу, ЛДГ, билирубин); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; неизвестно — дискоидная красная волчанка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; неизвестно — периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — ОПН, гематурия; нечасто — острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — пирексия; часто — боль в груди, отек лица, астения, гриппоподобные заболевания, озноб; нечасто — реакции в месте введения.

Результаты исследований: часто — повышение уровня креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала Q–Tс на ЭКГ, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня ХС в крови.

*Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

Со стороны органа зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто отмечали ухудшение зрения, связанное с применением вориконазола. Как при краткосрочной, так и при долгосрочной терапии примерно у 21% пациентов возникало измененное/усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушение восприятия цветов или фотофобия. Такие нарушения зрения имели обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 мин; клинически значимых долгосрочных реакций со стороны органа зрения не отмечено. После многократного применения вориконазола сообщалось об уменьшении выраженности симптоматики. Нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Нарушения зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата.

Механизм возникновения нарушения зрения неизвестен, хотя, скорее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола вызывало уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органа зрения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, часто возникали реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкой или умеренной степени тяжести. Кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, в течение применения препарата Вифенд развивались редко.

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и в случае прогрессирования поражений применение препарата Вифенд следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, получавших Вифенд в течение длительного времени; механизм этого не установлен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев клинически значимого отклонения от нормы уровня трансаминаз составила 13,5% (258/1918). Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко — гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Профилактика. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции окончательная отмена вориконазола в связи с побочными реакциями зафиксирована у 39,3% пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у 50 (21,4%) пациентов, получавших вориконазол, и у 18 (7,1%), применявших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали с участием 285 детей в возрасте 2–12 лет при применении вориконазола в фармакокинетических исследованиях (127 детей) и в рамках благотворительно-исследовательских программ (158 детей). Профиль побочных реакций у детей был аналогичен таковому у взрослых. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: фотосенсибилизация (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

В клинических исследованиях сообщалось о 3 случаях неумышленной передозировки. Все они зарегистрированы у детей при в/в применении препарата в дозе до 5 раз выше рекомендуемой. Единственной побочной реакцией была фотофобия продолжительностью 10 мин.

Антидот вориконазола неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира.

Таблетки, порошок для приготовления р-ра для инфузий хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

С микробиологической точки зрения препарат Вифенд в форме порошка для приготовления р-ра для инфузий следует использовать сразу же после растворения. Если препарат не был использован немедленно, за срок и условия его хранения до использования оттвечает пользователь; в норме хранение препарата до его использования должно длиться не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией-производителем.