​ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

БЕНДАМУСТИН

BENDAMUSTINE

Состав

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустина гидрохлорида.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтичская группа

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин.

Показания

Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия B или C по классификации Бине), когда не приемлема комбинированная химиотерапия с применением флударабина.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании болезни или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, которая включала ритуксимаб.

Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по классификации Дьюри-Сальмона) у пациентов в возрасте старше 65 лет, которым нельзя провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток и у которых было обнаружено клиническую невропатию во время диагностирования, что исключает возможность применения талидомида или бортезомиба.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к бендамустина гидрохлориду и/или маннитолу;
• беременность, предполагаемая беременность, период кормления грудью;
• умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл);
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови (уменьшение количества лейкоцитов до и/или тромбоцитов — хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией (риск генерализации инфекции);
• вакцинация против желтой лихорадки;
• детский возраст.

Особые меры безопасности

При работе с препаратом Бендамустин- следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками (необходимо пользоваться перчатками и защитной одеждой) Загрязненные участки тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза промыть физиологическим раствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах (с ламинарным потоком воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При применении комбинации бендамустина гидрохлорида с миелосупрессивными средствами действие бендамустина гидрохлорида и/или одновременно применяемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее состояние пациента или подавляется функция костного мозга, может усиливать токсичность бендамустина гидрохлорида.

Комбинация бендамустина гидрохлорида с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых иммунитет уже ослаблен из-за основного заболевания.

Метаболизм бендамустина связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Итак, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные о применении бендамустина гидрохлорида беременным женщинам ограничены. Доклинические исследования показали, что бендамустина гидрохлорид демонстрирует эмбрио-/фетолетальное, тератогенное и генотоксическое действие. Во время беременности Бендамустин можно применять только по жизненным показаниям. Следует проинформировать женщину о риске для будущего ребенка. Если лечение бендамустина гидрохлоридом во время беременности абсолютно необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и проводить постоянный контроль. Следует рассмотреть возможность генетической консультации.

Контрацепция

Бендамустина гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.

Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Из-за вероятности развития необратимого бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустина гидрохлоридом.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бендамустина гидрохлорид в грудное молоко. Итак, Бендамустин противопоказан в период кормления грудью. Во время лечения с применением препарата Бендамустин кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бендамустина гидрохлорид оказывает значительное влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами. Во время лечения бендамустина гидрохлоридом сообщалось о нарушении координации движений, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинформировать, что в случае возникновения указанных симптомов они должны избегать потенциально опасной деятельности, например, управление автомобилем и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), после чего осуществляют внутривенную инфузию. Следует применять асептические методы работы. После приготовления препарат применять сразу.

Восстановление

Во флакон с препаратом Бендамустин, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Во флакон с препаратом Бендамустин, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустина гидрохлорида на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5–10 минут) общую рекомендованную дозу препарата Бендамустин разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин растворяют только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Применение

Раствор вводят путем внутривенной инфузии в течение 30–60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Инфузию следует проводить под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.

Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно применять, только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.

Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичности, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов <3000/мкл или <75 000/мкл, соответственно.

Монотерапия при хронической лимфоцитарной лейкемии 100 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день каждые 4 недели.

Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, плохо поддающихся лечению ритуксимабом 120 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день каждые 3 недели.

Множественная миелома 120 — 150 мг бендамустина гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й день, 60 мг преднизона на 1 м² площади поверхности тела внутривенно или перорально с 1-го по 4-й день каждые 4 недели.

Лечение следует прекратить, если уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов <3000/мкл или <75 000/мкл соответственно. Лечение можно продолжить после повышения уровня лейкоцитов до >4000/мкл, а тромбоцитов до >100000/мкл.

Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14 — 20 дней, восстановление происходит через 3 — 5 недель. Во время интервалов между курсами лечения рекомендуется осуществлять постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.

В случае негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на тяжелой степени общей токсичности в предыдущем цикле. Если определена степень токсичности 3, рекомендуется 50% уменьшение дозы если степень токсичности 4, рекомендуется прервать лечение.

Если пациент нуждается в корректировке дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу нужно принять в 1-й и на 2-й день цикла лечения.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2–3,0 мг/дл) рекомендуется снижение дозы на 30%.

Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг/дл).

Почечная недостаточность

Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.

Пациенты пожилого возраста

Нет оснований считать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в коррекции дозы.

Восстановление

Во флакон с Бендамустином, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Во флакон с Бендамустином, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.

Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида на мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Разведение

Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5–10 минут) общую рекомендованную дозу Бендамустина разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Бендамустин растворяют только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.

Применение

Раствор вводят путем внутривенной инфузии в течение 30–60 минут.

Флаконы предназначены только для одноразового использования.

Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно применять только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.

Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.

Особые предостережения относительно утилизации и других видов обращения с препаратом

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), после чего осуществляют внутривенную инфузию. Следует применять асептические методы работы.

Дети

Бендамустин не назначают детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.

Передозировка

Поскольку дозолимитирующим побочным эффектом бендамустина гидрохлорида обычно является миелосупрессия, после передозировки преобладающими явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, которые наблюдались после болюсного введения средства в терапевтической дозе.

При передозировке возможно возникновение следующих негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушение ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы, повышение показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушение функции легких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит.

После применения 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлорида 1 раз в 3 недели максимальная переносимая доза (МПД) составила 280 мг/м. Отмечались дозолимитирующие сердечно-сосудистые события 2-й степени по общим критериям терминологии по нежелательным явлениям, которые сопровождались ишемическими изменениями на ЭКГ.

В одном из исследований было показано, что при 30-минутной инфузии бендамустина гидрохлоридом в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели МПД составляет 180 мг/м2. Дозолимитирующая токсичность проявлялась тромбоцитопенией 4 степени. При указанном режиме лечения кардиотоксичность не была дозолимитирующей.

Лечение.

Специфического антидота не существует. Для коррекции гематологических побочных явлений может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга, трансфузионной терапии (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применении гематологических факторов роста.

Бендамустина гидрохлорид и его метаболиты слабо диализуються.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями на бендамустина гидрохлорид является гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

NOS = не указано иное.

Описание некоторых побочных реакций

Имеются сообщения о нескольких случаях появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз у пациентов, принимавших бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом.

Поступали отдельные сообщения про крапивницу; местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайной экстравазации препарата; панцитопению; реактивацию вируса гепатита В; синдром лизиса опухоли и анафилаксию.

Может отмечаться снижение соотношения CD4/CD8. Было выявлено снижение количества лимфоцитов. У пациентов со сниженным иммунитетом может повыситься риск инфекции (например опоясывающего лишая).

Есть отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстраваскулярного введения, а также возникновение токсического эпидермального некролиза, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск миелодиспластического синдрома и острой миелоидной лейкемии повышается у пациентов, получающих алкилирующие средства (включая бендамустин). Возникновение вторичных опухолей может развиться через несколько лет после того, как химиотерапия была прекращена.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Категория отпуска

По рецепту.