ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

АДВАГРАФ

ADVAGRAF

Состав:

действующее вещество: такролимус; 1 таблетка содержит такролимусу – 3 мг .

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина.

Показания

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов. Противопоказания Гиперчувствительность к такролимуса, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Особенности применения

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замещении лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированной формы. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе к отторжению трансплантата, или другим побочным реакциям, которые могут быть следствием или недостаточным, или чрезмерным действием такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменение лекарственных формах или режимов должны происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Адваграф® не рекомендуется для применения у детей из-за ограниченных данные по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению Адваграфа® пролонгированного действия при отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами. В настоящее время нет клинических данных по применению Адваграфа® с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.

Способ применения

 Рекомендуемые начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными.

В начальный послеоперационный период Адваграф® обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозу Адваграфа® нужно устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также учитывая данные мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в разделе «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У пациентов после пересадки почек и печени de novo показатель AUC0–24 такролимуса для лекарственного средства Адваграф® на 1-й день был на 30% и 50% ниже по сравнению с таковым при при применении такой же дозы лекарственного средства в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения (Програф). На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинакова для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с пересадкой почек и пересадкой печени. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом® в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус — вещество с низким клиренсом, для достижения равновесной концентрации после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0,2–0,3 мг/кг/сут, которую применяют за один прием утром. Прием препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации. Дозу Адваграфа® обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии Адваграфом®. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы Адваграфа®. Профилактика отторжения трансплантата печени Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 1 раз в сутки утром. Прием препарата начинать через 12–18 часов после трансплантации. Дозу Адваграфа® обычно следует уменьшать в посттрансплантационном периоде. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии Адваграфом®. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы Адваграфа®. Перевод пациентов с лечения препаратом Програф на Адваграф® Если пациентов после аллотрансплантации, которые принимали Програф® (капсулы) в поддерживающей дозе дважды в сутки, необходимо перевести на прием Адваграфа® 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1: 1 (мг:мг). Адваграф® следует применять утром. У стабильных пациентов, переведенных с капсул Програф (дважды в день) на Адваграф® (1 раз в день) в соотношении 1:1 (мг:мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC0–24) для Адваграфа® была примерно на 10% ниже, чем для Прографау®. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC0–24) для Адваграфа® такое же, как для Прографа®. При переходе из капсул Програф® на капсулы Адваграф® следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в плазме крови и в случае необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне. Переход с циклоспорина на такролимус Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию Адваграфом® необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможное влияние на клиренс циклоспорина в крови. Лечение отторжения аллотрансплантата С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжелые побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»), может потребоваться уменьшение дозы Адваграфа®.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени

При переходе с других иммунодепрессантов на применение Адваграфа® лечение следует начинать с начальных пероральных рекомендуемых доз для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печени соответственно. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца Для взрослых пациентов, переведенных на Адваграф®, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сут утром. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов Клинический опыт применения Адваграфа® для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Лекарственное средство Програф® следует назначать для лечения пациентов после трансплантации легких в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сут, пациентам после трансплантации поджелудочной железы — в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сут и после трансплантации кишечника — в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг сутки. Терапевтический мониторинг лекарственного препарата Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови. Для выбора оптимальной дозы следует применять несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0–24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов (Адваграф® и Програф®) практически одинакова. В посттрансплантационном периоде необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после начала приема Адваграфа® перед следующим приемом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, — периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с Прографа® на Адваграф®, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус — это вещество с низким клиренсом, для достижения равновесной концентрации такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней. Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечениея пациентов успешное при терапевтически минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5–15 нг/мл.

Метод применения

Перорально суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки.

Прием капсул Адваграф® пролонгированного действия осуществлять сразу после того, как их вынули из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикогелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется принимать целиком, запивая жидкостью (преимущественно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час до или через 2–3 часа после приема пищи.

Пропущенную дозу необходимо принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть инициирована терапия такролимусом с внутривенным введением (см. инструкцию по применению препарата Програф®, 5 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе около 1/5 от рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.

Дети

Безопасность и эффективность применения Адваграфа® детям до сих пор не установлена. Доступные ограниченные данные, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации по дозированию

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. Сегодня не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно. Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались у >10% пациентов) является тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указано в порядке уменьшения серьезности.

Срок годности

3 года. После вскрытия алюминиевого пакета — 1 год. Препарат не следует применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.